The Use of Silver Phenyl Benzyl Phosphate for the Synthesis of Monophenyl Esters of Phosphatidic Acids

Hessel, Morton, Todd, and Verkade have shown that dibenzyl esters of a-glycerophosphatidic acids I (D = acyl group), when shaken at room temperature in an ethanolic medium with hydrogen under slightly more than atmospheric pressure in the presence of a palladium/ active carbon catalyst according to Verkade, Cohen, and Vroege are smoothly hydrogenolyzed; 2 moles of hydrogen per mole of ester are rapidly absorbed, resulting in the formation of the corresponding phosphatidic acids and toluene

The Use of Silver Phenyl Benzyl Phosphate for the Synthesis of Monophenyl Esters of Phosphatidic Acids

Hessel, Morton, Todd, and Verkade have shown that dibenzyl esters of a-glycerophosphatidic acids I (D = acyl group), when shaken at room temperature in an ethanolic medium with hydrogen under slightly more than atmospheric pressure in the presence of a palladium/ active carbon catalyst according to Verkade, Cohen, and Vroege are smoothly hydrogenolyzed; 2 moles of hydrogen per mole of ester are rapidly absorbed, resulting in the formation of the corresponding phosphatidic acids and toluene

Een meervoudige casestudy naar de invloed van responsiviteit van een evaluatie via standaardisatie op de gezamenlijke uitgevoerde praktijk

In deze scriptie wordt verslag gedaan van een onderzoek naar de benutting van een evaluatie door de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) naar netwerken dementie uit 2013. Er wordt aan de hand van het schematisch model naar evaluatie invloed van Mark & Henry onderzocht hoe binnen netwerken dementie het pad van de concepten responsiviteit naar standaardisering uiteindelijk naar aanpassing van de gezamenlijk uitgevoerde praktijk wordt gekomen. De centrale vraagstelling in dit onderzoek is: Op welke wijze heeft responsiviteit van een evaluatie, via standaardisatie, invloed op de gezamenlijk uitgevoerde praktijk van netwerken dementie, in het geval van de evaluatie van kwaliteitsaspecten van netwerken dementie door de Inspectie voor de Gezondheidszorg in 2013? Responsiviteit laat zich in deze context vertalen als de mate van waarin de evaluatie uitkomsten een antwoord geven op de evaluatie behoeften van de evaluatie gebruiker. Standaardisering kan verwijzen naar het gezamenlijk vastleggen van (kwaliteits)standaarden over de werkzaamheden die geleverd worden. Het concept gezamenlijke uitgevoerde praktijk staat binnen de gezondheidszorg voor het samenwerking tussen professionals van verschillende organisaties en/of van een verschillende disciplines met als doel de zorg voor de patiënt te verbeteren. De invulling van de gezamenlijk uitgevoerde praktijk kan vastgelegd zijn in standaardisering. Methode De centrale vraagstelling binnen dit onderzoek wordt beantwoord door middel van een meervoudige case study. Er worden in dit onderzoek vier van de twaalf door de IGZ gevisiteerde netwerken dementie onderzocht. De dataverzameling vindt plaats door middel van semigestructureerde interviews en aanvullend documentenonderzoek. Uitkomsten Twee van de netwerken dementie hebben daadwerkelijk een aantal van de door de IGZ geformuleerde aanbevelingen benut. De respondenten uit deze netwerken gaven een hoog cijfer voor responsiviteit. In alle vier de netwerken werd er nauwelijks druk vanuit de organisatie (bestuurders) ervaren om te werken aan kwaliteitsverbetering. Ook werden er in alle netwerken in meer of mindere mate conflicterende belangen ervaren tussen de betrokken deelnemende organisaties aan het netwerk. De behoefte voor kwaliteitsverbetering komt daardoor in drie van de vier netwerken met name uit de ketenregisseur en hulpverleners zelf. Ketenregisseurs zijn in haast alle gevallen academisch opgeleid en bekend met (evaluatie)onderzoek. In de twee ketens waar daadwerkelijk aanbevelingen benut zijn had de ketenregisseur een centrale rol in het initiëren van de kwaliteitsverbetering. In alle vier de netwerken vindt in meer of mindere mate standaardisatie plaats. De informele standaardisatie is binnen twee netwerken een verzameling van losse werkafspraken over de invulling van het casemanagement. Formele standaardisatie vindt plaats op het niveau van een jaar- of meerjarenbeleidsplan of een regionale vertaling van de Zorgstandaard dementie. Implementatie is binnen twee netwerken afhankelijk van het onderwerp en de beschikbare tijd en middelen. Conclusies en aanbevelingen De ervaren responsiviteit bleek in deze multiple casestudy maar gedeeltelijk van belang voor het aanpassen van de gezamenlijk uitgevoerde praktijk. Ondanks een hoge ervaren responsiviteit en het benutten van aanbevelingen in twee netwerken dementie verliep het proces van benutting niet op een lineaire wijze waarin standaardisatie een centrale rol had. Benutting was eerder een grillig pad waar het (toevallig) samenkomen van bevorderende factoren een rol lijken te spelen. De tijd diende “rijp” te zijn om met een bepaalde aanbeveling aan de gang te gaan. Dit verwijst ook naar het begrip tijdigheid uit het model van Mark & Henry. Standaardisering werd binnen de netwerken maar beperkt ingezet voor de aanpassing van de gezamenlijke uitgevoerde praktijk. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat netwerken dementie zijn te typeren als informele organisaties waarin via andere paden tot benutting van aanbevelingen wordt gekomen. Het is daarom aan te bevelen om onderzoek naar geselecteerde pad van evaluatiebenutting binnen “normale” publieke organisaties te herhalen

Metabolic consequences of ileal interruption of the enterohepatic circulation of bile acids

The enterohepatic circulation of bile acids comprises a tightly regulated process of hepatic bile acid secretion, intestinal reabsorption and transport back to the liver. Disruption of this process has significant consequences for both gastrointestinal, liver and whole-body homeostasis and therefore offers opportunities for therapeutic intervention. In this review we discuss the effects of (pharmacological) interruption of the enterohepatic circulation at different levels. Recently, several studies have been published on ileal interruption of the enterohepatic circulation of bile acids, targeting the apical-sodium dependent bile acid transporter (ASBT, SLC10A2), as therapy for various diseases. However, ambiguous results have been reported and in-depth mechanistic insights are lacking. Here we discuss these novel studies and review the current knowledge and literature on the consequences of ASBT inhibition and its potential effects on physiology and metabolism

Using size-selected gold clusters on graphene oxide films to aid cryo-transmission electron tomography alignment

A three-dimensional reconstruction of a nano-scale aqueous object can be achieved by taking a series of transmission electron micrographs tilted at different angles in vitreous ice: cryo-Transmission Electron Tomography. Presented here is a novel method of fine alignment for the tilt series. Size-selected gold clusters of ~2.7 nm (Au(561 ± 14)), ~3.2 nm (Au(923 ± 22)), and ~4.3 nm (Au(2057 ± 45)) in diameter were deposited onto separate graphene oxide films overlaying holes on amorphous carbon grids. After plunge freezing and subsequent transfer to cryo-Transmission Electron Tomography, the resulting tomograms have excellent (de-)focus and alignment properties during automatic acquisition. Fine alignment is accurate when the evenly distributed 3.2 nm gold particles are used as fiducial markers, demonstrated with a reconstruction of a tobacco mosaic virus. Using a graphene oxide film means the fiducial markers are not interfering with the ice bound sample and that automated collection is consistent. The use of pre-deposited size-selected clusters means there is no aggregation and a user defined concentration. The size-selected clusters are mono-dispersed and can be produced in a wide size range including 2–5 nm in diameter. The use of size-selected clusters on a graphene oxide films represents a significant technical advance for 3D cryo-electron microscopy

Targeting the Four Pillars of Enterohepatic Bile Salt Cycling; Lessons From Genetics and Pharmacology

Bile salts play a pivotal role in lipid homeostasis, are sensed by specialized receptors, and have been implicated in various disorders affecting the gut or liver. They may play a role either as culprit or as potential panacea. Four very efficient transporters mediate most of the hepatic and intestinal bile salt uptake and efflux, and are each essential for the efficient enterohepatic circulation of bile salts. Starting from the intestinal lumen, conjugated bile salts cross the otherwise impermeable lipid bilayer of (primarily terminal ileal) enterocytes through the apical sodium–dependent bile acid transporter (gene SLC10A2) and leave the enterocyte through the basolateral heteromeric organic solute transporter, which consists of an alpha and beta subunit (encoded by SLC51A and SLC51B). The Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (gene SLC10A1) efficiently clears the portal circulation of bile salts, and the apical bile salt export pump (gene ABCB11) pumps the bile salts out of the hepatocyte into primary bile, against a very steep concentration gradient. Recently, individuals lacking either functional Na+-taurocholate cotransporting polypeptide or organic solute transporter have been described, completing the quartet of bile acid transport deficiencies, as apical sodium–dependent bile acid transporter and bile salt export pump deficiencies were already known for years. Novel pathophysiological insights have been obtained from knockout mice lacking functional expression of these genes and from pharmacological transporter inhibition in mice or humans. Conclusion: We provide a concise overview of the four main bile salt transport pathways and of their status as possible targets of interventions in cholestatic or metabolic disorders

Induction of fecal cholesterol excretion is not effective for the treatment of hyperbilirubinemia in Gunn rats

Background Unconjugated hyperbilirubinemia, a feature of neonatal jaundice or Crigler-Najjar syndrome, can lead to neurotoxicity and even death. We previously demonstrated that unconjugated bilirubin (UCB) can be eliminated via transintestinal excretion in Gunn rats, a model of unconjugated hyperbilirubinemia, and that this is stimulated by enhancing fecal fatty acid excretion. Since transintestinal excretion also occurs for cholesterol (TICE), we hypothesized that increasing fecal cholesterol excretion and/or TICE could also enhance fecal UCB disposal and subsequently lower plasma UCB concentrations. Methods To determine whether increasing fecal cholesterol excretion could ameliorate unconjugated hyperbilirubinemia, we treated hyperbilirubinemic Gunn rats with ezetimibe (EZE), an intestinal cholesterol absorption inhibitor, and/or a liver X receptor (LXR) and farnesoid X receptor (FXR) agonist (T0901317 (T09) and obeticholic acid (OCA), respectively), known to stimulate TICE. Results We found that EZE treatment alone or in combination with T09 or OCA increased fecal cholesterol disposal but did not lower plasma UCB levels. Conclusions These findings do not support a link between the regulation of transintestinal excretion of cholesterol and bilirubin. Furthermore, induction of fecal cholesterol excretion is not a potential therapy for unconjugated hyperbilirubinemia. Impact Increasing fecal cholesterol excretion is not effective to treat unconjugated hyperbilirubinemia. This is the first time a potential relation between transintestinal excretion of cholesterol and unconjugated bilirubin is investigated. Transintestinal excretion of cholesterol and unconjugated bilirubin do not seem to be quantitatively linked. Unlike intestinal fatty acids, cholesterol cannot "capture" unconjugated bilirubin to increase its excretion. These results add to our understanding of ways to improve and factors regulating unconjugated bilirubin disposal in hyperbilirubinemic conditions

Alternative configurations of quantile regression for estimating predictive uncertainty in water forecasts for the upper Severn River: a comparison

The present study comprises an intercomparison of different configurations of a statistical post-processor that is used to estimate predictive hydrological uncertainty. It builds on earlier work by Weerts, Winsemius and Verkade (2011; hereafter referred to as WWV2011), who used the quantile regression technique to estimate predictive hydrological uncertainty using a deterministic water level forecast as a predictor. The various configurations are designed to address two issues with the WWV2011 implementation: (i) quantile crossing, which causes non-strictly rising cumulative predictive distributions, and (ii) the use of linear quantile models to describe joint distributions that may not be strictly linear. Thus, four configurations were built: (i) a ''classical" quantile regression, (ii) a configuration that implements a non-crossing quantile technique, (iii) a configuration where quantile models are built in normal space after application of the normal quantile transformation (NQT) (similar to the implementation used by WWV2011), and (iv) a configuration that builds quantile model separately on separate domains of the predictor. Using each configuration, four reforecasting series of water levels at 14 stations in the upper Severn River were established. The quality of these four series was intercompared using a set of graphical and numerical verification metrics. Intercomparison showed that reliability and sharpness vary across configurations, but in none of the configurations do these two forecast quality aspects improve simultaneously. Further analysis shows that skills in terms of the Brier skill score, mean continuous ranked probability skill score and relative operating characteristic score is very similar across the four configuration